Penelitian terbaru Stanford Medicine menunjukkan subkelompok kanker dapat digabungkan menjadi tiga kelompok utama berdasarkan variasi struktural dalam DNA. Ketiga kelompok ini, yaitu pengulangan atau amplifikasi; gen terkait kanker yang disebut onkogen pada kromosom; dan lingkaran DNA kecil yang tidak terikat dengan bagian genom lainnya.
Variasi ini terbentuk sejak dini selama perkembangan kanker dan bertahan seiring dengan perkembangan dan metastasis penyakit.
Memahami variasi ini dalam evolusi tumor dan bagaimana menghentikannya akan membantu dokter membuat keputusan dan mengarahkan pada intervensi terapeutik yang ditargetkan, menurut para peneliti. Sistem klasifikasi juga dapat membedakan pasien kanker payudara yang paling mungkin mendapat manfaat dari intervensi dini yang agresif dari mereka yang mungkin dapat dengan aman menunda aspek pengobatan tersebut.
“Laboratorium saya telah lama tertarik untuk memahami bagaimana tumor payudara yang agresif muncul, mengapa mereka resisten terhadap terapi, dan mengapa mereka cenderung kambuh pada organ yang jauh,” kata Profesor RZ Cao dan Profesor Onkologi, Genetika, dan Ilmu Data Biomedis, Christina Curtis, dikutip dari laman stanford.edu, Selasa, 11 Februari 2025.
“Penelitian ini menunjukkan bahwa tumor payudara mengembangkan varian struktural utama yang menentukan arah tumor sejak awal perkembangannya. Singkatnya, beberapa tumor memang terlahir untuk menjadi buruk. Hal ini menekankan pentingnya biomarker yang kuat dan melakukan intervensi di awal perjalanan penyakit.”
Direktur Kecerdasan Buatan dan Genomik Kanker di Stanford Cancer Institute itu telah meneliti evolusi tumor kanker payudara selama lebih dari satu dekade. Selama bertahun-tahun, kanker payudara telah diklasifikasikan berdasarkan jenis reseptor protein yang dibuatnya.
Tumor dengan peningkatan kadar reseptor yang mengikat estrogen atau progesteron disebut tumor positif reseptor hormon. Sementara itu, peningkatan kadar reseptor yang disebut HER-2 disebut tumor positif HER-2. Sedangkan, yang disebut triple-negatif tidak mengekspresikan salah satu reseptor hormon yaitu HER-2.
Mayoritas kanker payudara dengan hormon positif adalah estrogen positif. Terapi untuk kanker ini menurunkan produksi estrogen, memblokir pengikatan estrogen pada reseptornya, atau menurunkan reseptor estrogen pada permukaan sel kanker.
Dari ketiganya, kanker payudara triple-negatif - sekitar 10 persen dari kasus yang baru didiagnosis - sering dianggap paling sulit untuk berhasil diobati dan cenderung kambuh lebih awal. Kanker reseptor hormon positif, yang merupakan jenis paling umum, sering kali berhasil diobati dengan kombinasi terapi hormon, kemoterapi, pembedahan, dan radiasi.
| Baca juga: Pentingnya Melakukan SADARI untuk Deteksi Kanker Payudara |
Kanker payudara HER-2 positif - sekitar 15-20 persen dari semua kasus - bersifat agresif tetapi dapat berhasil diobati dengan obat yang memblokir aktivitas HER-2.
Pada 2012, Curtis dan rekan-rekannya menggunakan teknik pembelajaran mesin untuk membandingkan sekuens DNA dari sel sehat pasien dengan sekuens DNA dan RNA dari tumor payudara mereka. Hal ini memberikan gambaran molekuler tentang perubahan genetik apa pun yang mungkin telah dikembangkan oleh tumor serta efek dari perubahan tersebut pada kapan dan bagaimana gen sel diekspresikan.
Penelitian ini mengidentifikasi 11 subkelompok yang signifikan secara klinis - jauh lebih banyak daripada yang telah diidentifikasi sebelumnya berdasarkan ekspresi reseptor. Subkelompok ini memiliki prognosis bervariasi, tetapi pada saat itu tidak jelas bagaimana menggunakan informasi ini untuk memandu perawatan pasien.
Penelitian selanjutnya terhadap 75.000 orang dengan kanker payudara positif reseptor estrogen menunjukkan setelah lima tahun menjalani terapi hormon dan pada kelompok klinis dengan risiko terendah sekalipun, kekambuhan kanker payudara tetap terjadi. Curtis dan rekan-rekannya ingin mengetahui mengapa dan apakah subkelompok yang telah mereka tentukan dapat menggambarkan risiko ini dengan lebih baik.
Pada 2019, penelitian menunjukkan melapisi status reseptor tumor payudara dengan klasifikasi subkelompoknya dapat memprediksi tumor positif reseptor hormon mana yang cenderung kambuh setelah diagnosis dan pengobatan awal. Secara khusus, empat dari delapan subkelompok positif reseptor estrogen jauh lebih mungkin untuk kambuh bahkan 10 atau 20 tahun setelah diagnosis.
Dengan menggabungkan keempat kelompok berisiko tinggi ini, peneliti menemukan seperempat wanita dengan tumor payudara positif reseptor hormon dan negatif HER-2 menghadapi kemungkinan hampir 50 persen tumor payudara mereka kambuh kembali bahkan beberapa dekade setelah diagnosis awal.
Risiko kekambuhan yang meningkat ini bahkan melampaui orang dengan kanker payudara triple-negatif dan sama dengan kanker payudara HER2-positif sebelum persetujuan trastuzumab, yang juga dikenal sebagai Herceptin, yang mengubah hasil pengobatan pasien.
Pendekatan ini juga dapat mengidentifikasi pasien dengan tumor triple-negatif yang tidak mungkin mengalami kekambuhan lebih dari lima tahun setelah diagnosis dan pengobatan dan mereka yang lebih mungkin mengalami kekambuhan.
Jenis stratifikasi pasien ini sangat membantu dalam menentukan siapa yang mungkin memerlukan pengobatan agresif di awal perjalanan penyakit mereka atau pemantauan lebih intensif di tahun-tahun berikutnya serta orang lain yang mungkin dapat dengan aman melewati pendekatan pengobatan yang lebih keras.
Tetapi, masih belum sepenuhnya jelas apa yang mendorong perbedaan di antara subkelompok. “Kami ingin mengambil langkah mundur,” kata Curtis.
Dia menuturkan masing-masing dari empat subkelompok risiko tinggi memiliki kejadian copy number - duplikasi atau amplifikasi onkogen spesifik yang melibatkan berbagai wilayah genom. Pola perubahan jumlah salinan genom ini mirip dengan yang terlihat pada penyakit HER2-positif.
"Jika kita melihat tumor-tumor ini dengan cara yang tidak bias dan mendekonstruksi berbagai jenis mutasi ini, apa yang dapat kita pelajari tentang prosesnya yang menimbulkan kejadian-kejadian yang khas ini? Apakah kita akan menemukan sesuatu yang berbeda?”
Ketika Curtis dan timnya menilai arsitektur genom - mutasi dan variasi struktural dalam DNA sel kanker - dari hampir 2.000 kanker payudara dengan berbagai stadium, mulai dari karsinoma duktal in situ (stadium 0) hingga penyakit metastasis lanjut (stadium 4), mereka menemukan dapat mengkategorikan tumor ke dalam tiga kelompok berdasarkan keanehan pada genomnya.
Mereka menemukan subkelompok positif reseptor hormon berisiko tinggi sangat tumpang tindih dengan subkelompok positif HER-2. Masing-masing memiliki amplifikasi kompleks tetapi terlokalisasi dari gen terkait kanker serta lingkaran DNA kecil yang disebut DNA ekstrasomal, atau ecDNA, yang penuh dengan onkogen.
|
Baca juga: 6 Pengobatan Kanker Payudara
|
Penelitian terbaru lainnya telah melibatkan ecDNA, yang sering kali mengabaikan mekanisme pengaturan seluler normal, sebagai pendorong utama pertumbuhan dan evolusi kanker.
“Di sini kami memiliki dua subtipe molekuler yang berbeda, yang kami tangani secara berbeda di klinik, tetapi sangat tumpang tindih dalam pola ketidakstabilan kromosomnya,” kata Curtis.
Tumor triple-negatif memiliki genom yang secara global tidak stabil, mengakumulasi perubahan di seluruh genom. Sebagian di antaranya juga menunjukkan tanda-tanda kekurangan dalam kemampuan untuk memperbaiki kerusakan DNA.
“Seluruh genom menunjukkan bekas luka,” kata Curtis. “Ini tidak terbatas pada onkogen tertentu.”
Sebaliknya, kanker payudara dengan reseptor hormon HER-2 yang positif dan negatif dengan risiko kambuh yang khas memiliki genom relatif stabil.
Variasi struktural yang mendefinisikan setiap kelompok hadir pada tahap awal penyakit dan bertahan saat tumor tumbuh dan menyebar ke seluruh tubuh. Variasi ini juga berkorelasi dengan apakah dan bagaimana sel-sel kekebalan tubuh menyusup dan merespons tumor.
Memahami pentingnya variasi struktural dan arsitektur genomik pada perkembangan kanker dapat membawa pada pilihan terapi baru. Sebagai contoh, peneliti berspekulasi obat yang ada saat ini yang dirancang untuk menargetkan jalur perbaikan DNA yang terganggu pada pasien dengan mutasi BRCA1 dan BRCA2 (yang menyebabkan bentuk kanker payudara yang diturunkan) juga dapat bermanfaat bagi sekitar 13 persen orang dengan kanker payudara yang kekurangan perbaikan DNA dan reseptor estrogen positif.
Tumor lain yang bergantung pada amplifikasi fokal dan ecDNA mungkin rentan terhadap senyawa yang menargetkan pendorong masing-masing atau stres replikasi berikutnya. Pendekatan lain mungkin secara langsung menargetkan proses mutasi yang menyebarkan peristiwa ini.
“Peristiwa mutasi awal yang terkadang menjadi bencana ini terjadi beberapa dekade sebelum diagnosis tumor, sehingga menekankan peluang untuk intervensi lebih awal,” kata Curtis.
“Terlepas dari kompleksitas genom mereka, ada kendala dan hanya ada begitu banyak jalur evolusi yang harus diikuti oleh tumor. Kami sekarang memiliki pemahaman tentang bagaimana dan kapan perubahan yang kompleks ini muncul dan kerentanan yang menyertainya.”
Cek Berita dan Artikel yang lain di
Google News
