Jakarta: Sebuah otopsi otak yang tergolong langka mengungkap penyebab obat Alzheimer tidak bekerja sebaik yang diperkirakan. Aducanumab pernah digadang-gang menjadi obat Alzheimer generasi baru namun kini produksinya dihentikan.
Menurut sebuah studi kasus yang baru-baru ini dipublikasikan di jurnal JAMA, aducanumab, kemungkinan sebagian gagal karena obat tersebut tidak mampu menembus setiap "lekukan" pada otak. Analisis pascakematian terhadap seorang pasien laki-laki, yang menerima 30 dosis aducanumab selama 4,5 tahun, menunjukkan hanya sebagian wilayah otaknya yang berhasil dibersihkan dari plak amiloid-beta dan kekusutan tau (tau tangles).
Wilayah otak lainnya masih dipenuhi oleh kedua penanda khas penurunan fungsi kognitif ini. "Banyak laporan sebelumnya menunjukkan hasil berupa pembersihan amiloid yang sangat luas atau justru sangat terbatas," beber ahli neuropatologi Edward Lee dari University of Pennsylvania dikutip dari laman sciencealert.com, Kamis, 16 Juli 2026.
"Kasus ini menghadirkan skenario 'Goldilocks' yang unik, di mana sebagian wilayah otak berhasil dibersihkan dari amiloid sementara wilayah lainnya tidak. Hal ini memungkinkan kami untuk secara langsung membandingkan apa yang terjadi selanjutnya pada wilayah-wilayah otak yang bersebelahan, sekaligus memahami lebih baik hubungan antara amiloid, tau, dan proses neurodegenerasi."
Saat ini, banyak obat Alzheimer yang sebagian besar berfokus pada penghilangan plak amiloid-beta serta kekusutan tau, yang dapat menumpuk di dalam otak dan dikaitkan dengan penurunan fungsi kognitif pada sebagian (namun tidak semua) kasus.
Berbagai penelitian yang menggunakan obat antiamiloid ini pada tikus telah menunjukkan hasil yang menjanjikan terhadap fungsi kognitif. Namun, hasil tersebut seringkali tidak dapat diterapkan secara konsisten pada manusia, salah satunya aducanumab.
Pada 2021, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) secara kontroversial mempercepat proses persetujuan obat ini untuk pengobatan penyakit Alzheimer, berdasarkan hasil penelitian awal yang masih sangat terbatas.
Aducanumab merupakan sebuah antibodi yang menargetkan beta-amiloid, dirancang untuk membersihkan plak tersebut dari otak, namun menunjukkan hasil yang beragam dan kurang jelas pada pasien manusia.
Pada 2024, produsen obat tersebut, Biogen, menghentikan produksi aducanumab "untuk mengalihkan fokus sumber dayanya pada penelitian penyakit Alzheimer." Kini, otak seorang pasien yang menerima pengobatan ini dalam sebuah uji klinis telah mengungkap sejumlah keterbatasannya.
Empat tahun setelah menerima dosis terakhir aducanumab, pasien paruh baya dengan gangguan kognitif ringan tersebut meninggal dunia. Keluarga terdekatnya memberikan persetujuan hukum agar otaknya dapat didonasikan untuk kepentingan ilmu pengetahuan, sehingga para ilmuwan dapat membandingkan perubahan pada otak pasien tersebut dengan hasil pemindaian sebelum uji klinis dilakukan.
Otopsi pascakematian menunjukkan adanya perbedaan yang cukup besar dalam cara kerja obat ini. Dibandingkan dengan wilayah otak pasien demensia lain yang meninggal tanpa mendapatkan pengobatan aducanumab, pasien dalam kasus ini memang menunjukkan beberapa hasil yang menjanjikan.
Lapisan otak yang lebih superfisial (dekat permukaan) umumnya memiliki kadar amiloid yang lebih rendah, namun kadar plak masih tinggi pada lapisan kortikal yang lebih dalam.
Hal ini mengindikasikan obat tersebut kemungkinan tidak mampu menembus cukup dalam ke dalam otak.
Menariknya, wilayah otak yang menunjukkan kadar amiloid rendah juga memiliki lebih sedikit kekusutan tau saat otopsi dilakukan. Hal ini dikaitkan dengan proses penyusutan jaringan otak yang lebih lambat.
Temuan ini mengindikasikan dengan menyingkirkan amiloid, proses tersebut mungkin dapat menghambat penumpukan tau serta kerusakan yang ditimbulkannya pada neuron.
"Melihat kedua pola penyakit ini secara berdampingan dalam otak yang sama memberikan kami kesempatan langka untuk memahami bagaimana penghilangan amiloid memengaruhi protein-protein lain yang berkontribusi terhadap penyakit Alzheimer," ujar salah satu penulis senior, David Wolk, yang juga ahli saraf sekaligus direktur Penn Alzheimer's Disease Research Center.
"Temuan ini memberikan salah satu bukti manusia paling jelas hingga saat ini bahwa terapi antiamiloid dapat membatasi penumpukan tau serta memperlambat perubahan otak yang menyebabkan hilangnya ingatan dan penurunan fungsi kognitif."
Ini memang hanya satu studi kasus, dan demensia merupakan penyakit yang sangat beragam gejalanya, namun temuan ini setidaknya memberikan petunjuk penting untuk sebagian kasus.
Meski aducanumab dinyatakan gagal, penulis utama studi ini sekaligus ahli saraf, Christopher Brown, tetap meyakini amiloid masih merupakan target pengobatan yang berguna.
Amiloid dapat muncul di dalam otak bertahun-tahun, bahkan berpuluh-puluh tahun, sebelum gejala pertama penurunan kognitif muncul. "Kasus ini mengindikasikan penghilangan amiloid sejak dini dapat membantu membatasi perubahan-perubahan yang pada akhirnya merusak sel-sel otak," ungkap Brown.
"Uji klinis yang masih berlangsung akan membantu menentukan apakah memulai pengobatan sebelum gejala muncul dapat memberikan manfaat yang lebih besar lagi."
Namun, tidak semua ilmuwan yakin terdapat hubungan sebab-akibat yang kuat antara pembersihan beta-amiloid dan perbaikan fungsi kognitif. Semakin banyak bukti yang mengindikasikan plak amiloid dan kekusutan tau mungkin merupakan gejala dari demensia, bukan serta-merta pemicu awal terjadinya penyakit tersebut.
Sebagai contoh, protein tau merupakan kekusutan materi yang diduga "mencekik" neuron dari dalam. Namun, meskipun dikaitkan dengan efek yang bersifat toksik, sejumlah ilmuwan berpendapat keberadaannya sebenarnya berfungsi untuk melindungi otak.
Apabila hal ini benar, maka membersihkan zat-zat tersebut mungkin tidak akan menyelesaikan masalah yang mendasarinya. Bahkan, hal ini berpotensi memperburuk hasil pengobatan.
Sejumlah ilmuwan telah memperingatkan saat ini kita "terjebak" dalam pola pikir seputar amiloid-beta dan kekusutan tau. Kita perlu mulai berpikir di luar kerangka tersebut untuk menemukan pengobatan Alzheimer yang lebih baik.
"Hanya karena [amiloid-beta] memiliki peran tertentu pada tahap awal., dan memang jelas ia memilikinya, bukan berarti menghilangkan plak tersebut akan bermanfaat," ujar ahli saraf dari Stanford Medicine, Mike Greicius, pada tahun 2024.
"Kami melihat pasien-pasien dalam uji klinis yang plaknya berhasil disingkirkan, namun tanpa dampak nyata pada ingatan, suasana hati, atau fungsi kognitif mereka."
Pada bulan April tahun ini, sebuah tinjauan terhadap 17 uji klinis yang melibatkan lebih dari 20.000 partisipan menemukan obat-obatan antiamiloid tidak menunjukkan efek positif yang bermakna secara klinis pada penderita gangguan kognitif ringan atau demensia ringan akibat penyakit Alzheimer.
Berkat para pasien yang telah mendonasikan otak dan tubuh mereka untuk ilmu pengetahuan setelah meninggal dunia, kini semakin mendekati jawabannya.
Jadikan Medcom.id sumber informasi pilihan Anda
FOLLOW US
Ikuti media sosial medcom.id dan dapatkan berbagai keuntungan
