Forlan memulai karir profesionalnya bersama klub Argentina, Independiente sebelum hijrah ke Manchester United pada Januari 2002. Ia memenangkan Liga Premier bersama MU pada 2002-03 dan Piala FA pada musim berikutnya, sebelum bergabung dengan Villarreal pada 2004.

Forlan memulai karir profesionalnya bersama klub Argentina, Independiente sebelum hijrah ke Manchester United pada Januari 2002. Ia memenangkan Liga Premier bersama MU pada 2002-03 dan Piala FA pada musim berikutnya, sebelum bergabung dengan Villarreal pada 2004.

Forlan menikmati masa produktif di La Liga, mencetak 128 gol dalam 240 pertandingan liga untuk Villarreal dan Atletico Madrid, dan juga membantu klub meraih gelar Liga Eropa pada 2009-10.

Setelah sempat merumput sebentar di Inter, ia kemudian bermain untuk Internacional (Brasil), Cerezo Osaka (Jepang), Penarol (Uruguay), Mumbai City (India), dan Kitchee (Hong Kong), sebelum memutuskan untuk pensiun. Penampilan terakhirnya untuk Kitchee pada Mei 2018 lalu.

Forlan juga dikenang sebagai salah satu pemain terbesar Uruguay, setelah mencetak 36 gol dalam 112 penampilan untuk timnas, dan memenangkan Copa America pada 2011. Dia juga mendapatkan penghargaan Sepatu Emas di Piala Dunia 2010 saat negaranya berada di urutan keempat.